[비즈한국] 22 Oktober, V-Cell Center yang terletak di lantai 11 kantor pusat BiogenCell di Geumcheon-gu, Seoul. Di balik jendela kaca besar, para pekerja terlihat mengemas sel-sel ke dalam wadah berbentuk kantong infus kecil. Benda yang ada di meja kerja tersebut adalah 'VT-EBV-N', sel T spesifik antigen yang berasal dari darah autologus (diri sendiri), yang dibuat dengan bahan baku darah yang diambil dari pasien pertama dalam rencana pengobatan kedokteran regeneratif canggih di Korea.
“Yang Anda lihat saat ini adalah proses pengemasan produk akhir sel imun untuk pasien pertama yang menerima pengobatan berdasarkan UU Pengobatan Regeneratif.”
Penjelasan dari Shin Chang-ae, ketua tim manufaktur di GMP BiogenCell, menyertai momen saat para pekerja memasukkan sel-sel yang telah selesai dikultur ke dalam wadah. Beberapa minggu lalu, sel imun yang keluar dari tubuh pasien di Rumah Sakit Yeouido St. Mary's kini bersiap untuk kembali ke pasien yang sama.
Target pemberian terapi ini adalah pasien limfoma NK/T sel ekstranodal yang positif EBV (virus Epstein-Barr) yang telah mencapai remisi lengkap setelah pengobatan, namun memiliki risiko kekambuhan yang tinggi. Meskipun VT-EBV-N bukan obat yang telah menerima izin edar resmi dari Kementerian Keamanan Pangan dan Obat-obatan, obat ini diberikan sesuai dengan rencana pengobatan kedokteran regeneratif canggih yang disetujui pada bulan April lalu.
Remisi lengkap adalah kondisi di mana tidak ada jejak kanker yang terdeteksi dalam pemeriksaan, namun tidak dapat dipastikan bahwa sel kanker telah hilang sepenuhnya. Terutama pada kelompok risiko kambuh tinggi, sel kanker mikroskopis yang tersisa di dalam tubuh dapat tumbuh kembali dan menyebabkan kekambuhan. Mengurangi risiko kekambuhan yang tersisa setelah remisi lengkap seperti inilah yang menjadi tujuan dari terapi ini.
Jeon Young-woo, profesor departemen hematologi di Rumah Sakit Yeouido St. Mary's, Universitas Katolik Korea, yang memimpin rencana pengobatan ini, bertemu dengan Biz Hankook pada tanggal 14 lalu dan menjelaskan, “Kemoterapi konvensional ibarat rudal yang bisa menyerang sel normal maupun sel kanker, tetapi terapi sel ini lebih mirip dengan 'penembak jitu' yang mengincar target spesifik.”
Menurut Profesor Jeon, limfoma NK/T sel ekstranodal memiliki hubungan erat dengan EBV. Prinsip pengobatannya adalah mengambil sel imun dari pasien, mengultur dan memperkuatnya di luar tubuh agar dapat mengenali antigen yang berhubungan dengan EBV, lalu menyuntikkannya kembali agar sel imun tersebut dapat mencari dan membasmi sel kanker positif EBV.
Profesor Jeon mengatakan, “Ini bukan obat yang dicetak massal di pabrik, melainkan terapi sel kustomisasi autologus yang menggunakan darah pasien sendiri. Sel imun diambil dari tubuh pasien, dikirim ke BiogenCell, dikultur agar mampu mengenali dan menyerang antigen spesifik EBV, kemudian disuntikkan kembali ke pasien.”
Ia menyebutkan bahwa efek yang paling diharapkan dari terapi ini adalah mempertahankan status remisi lengkap dalam jangka waktu yang lama. Tujuannya adalah agar sel imun dapat memantau dan membasmi sel kanker positif EBV yang tersisa setelah pengobatan konvensional berhasil menghilangkan kanker yang terlihat, sehingga risiko kekambuhan dapat ditekan.
Kemungkinan penekanan kekambuhan juga telah terkonfirmasi pada uji klinis fase 2. Tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit (DFS) selama 2 tahun adalah 95,0% pada kelompok yang diberikan VT-EBV-N, dibandingkan dengan 77,6% pada kelompok kontrol. Dalam periode yang sama, kasus kekambuhan atau kematian terjadi pada 1 dari 21 orang (4,8%) di kelompok perlakuan, dan 8 dari 25 orang (32%) di kelompok kontrol. Pada tindak lanjut jangka panjang 4 tahun, DFS kelompok perlakuan tetap bertahan di angka 95% sementara kelompok kontrol 56,3%, dan tingkat kelangsungan hidup keseluruhan (OS) 4 tahun masing-masing adalah 100% dan 83,8%.
Profesor Jeon juga menekankan aspek keamanan berdasarkan pengalaman klinis sebelumnya. Ia menjelaskan, “Tidak ada efek samping serius selain sedikit demam atau rasa kaku seperti saat menerima vaksin flu.” Namun, dalam terapi berdasarkan UU Pengobatan Regeneratif ini, keamanan dan hasil pengobatan harus terus dipantau setelah terapi pada pasien benar-benar dilakukan.
Hasil penelitian ini juga telah dipublikasikan secara berturut-turut di berbagai konferensi medis internasional terkemuka. Profesor Jeon mengatakan, “Setelah dipresentasikan di European Hematology Association (EHA) dan American Society of Clinical Oncology (ASCO), kami berencana untuk mempresentasikannya dengan topik serupa di American Society of Hematology (ASH) yang akan diselenggarakan pada bulan Desember mendatang.”
Memperkuat kemampuan mengenali EBV pada sel imun pasien, memantau risiko kekambuhan
Langkah pertama terapi dimulai di rumah sakit. Pada tanggal 23 September, RS Yeouido St. Mary's mengambil sel dari pasien pertama dalam rencana pengobatan kedokteran regeneratif canggih. Metode yang digunakan adalah menggunakan alat *apheresis* untuk mendapatkan sel imun yang diperlukan untuk terapi dari darah pasien, lalu mengembalikan komponen darah sisanya ke tubuh pasien. Prinsipnya mirip dengan donor komponen plasma atau trombosit di mana hanya komponen yang diperlukan yang dipisahkan dari darah, sementara sisanya dikembalikan ke tubuh.
Sel yang telah diambil kemudian dikirim ke pusat GMP BiogenCell. Di sinilah manufaktur kustomisasi pasien, yang berbeda dari produksi obat pada umumnya, dimulai. Begitu darah pasien masuk ke pusat GMP, jumlah sel tidak langsung diperbanyak. Proses pertama yang diperlukan adalah membuat sel T agar mampu mengenali EBV.
Menurut BiogenCell, setelah sel penyaji antigen (APC) dibedakan dan dimatangkan dari darah pasien, mRNA yang berisi informasi antigen virus EBV ditransfer ke dalamnya. Setelah mRNA diubah menjadi protein antigen di dalam sel penyaji antigen, protein tersebut disajikan kepada sel T. Selanjutnya, sel penyaji antigen dan sel T dikultur bersama-sama dengan pemberian sitokin untuk mengaktifkan dan memperbanyak sel T yang mengenali EBV.
Sederhananya, ini adalah proses 'pelatihan' di luar tubuh agar sel T pasien dapat mengenali penanda bernama EBV, kemudian memperbanyak jumlahnya. Seorang perwakilan BiogenCell menjelaskan, “Teknologi penyajian antigen EBV yang memanfaatkan mRNA dan sel penyaji antigen, serta teknologi pengkulturan massal sel T spesifik antigen EBV adalah kuncinya.”
Mengultur sel tiap pasien secara terpisah, “mencegah kontaminasi silang”
Karena menggunakan sel autologus, salah satu prinsip penting dalam proses manufaktur adalah memastikan bahwa sel dari pasien yang berbeda tidak bercampur.
V-Cell Center memiliki total 7 ruang bersih (*clean room*). Bahan baku masuk ke area produksi setelah disterilkan melalui jalur terpisah, dan alurnya juga dipisahkan dari jalur keluar limbah. Pekerja masuk ke fasilitas manufaktur setelah mengenakan pakaian kerja steril, penutup rambut, masker, dan sarung tangan.
Sambil menunjuk ke ruang proses manufaktur yang sebenarnya, ketua tim Shin Chang-ae mengatakan, “Untuk mencegah kontaminasi silang antar *batch*, kami tidak mengerjakan dua *batch* atau lebih di ruang proses yang sama pada waktu yang bersamaan. Kami melakukan pembersihan dan sterilisasi sebelum dan sesudah pengerjaan, serta mengelola inkubator secara terpisah untuk setiap *batch*.”
BiogenCell menggunakan inkubator khusus untuk setiap pasien. Saat memproduksi sel pasien berikutnya di tempat kerja yang sama, mereka juga melalui prosedur 'Line Clearance' untuk memastikan tidak ada bahan baku atau barang terkait manufaktur dari *batch* sebelumnya yang tertinggal.
Karena sel pasien itu sendiri adalah bahan bakunya, tidak semua proses manufaktur berjalan sama. Menurut BiogenCell, ada kalanya produksi tidak dapat diselesaikan karena kondisi sel pasien yang tidak memadai. Tingkat keberhasilan manufaktur berdasarkan pengalaman produksi sebelumnya adalah sekitar 95%.
V-Cell Center saat ini dilengkapi dengan 7 ruang bersih dan 4 inkubator di dalam ruang proses. Ketua tim Shin menjelaskan, “Satu ruang proses dapat memproduksi sekitar 4 *batch* per bulan, dan jika semua fasilitas dioperasikan, maksimal 300 *batch* dapat diproduksi per tahun.” Perusahaan menilai bahwa dengan fasilitas saat ini saja, mereka sudah dapat merespons permintaan pengobatan limfoma NK/T sel ekstranodal di Korea.
Lingkungan manufaktur dikelola selama 24 jam. Suhu dan tekanan ruang produksi dijaga melalui fasilitas tata udara, dan jika terjadi kelainan, pemberitahuan akan langsung dikirimkan ke penanggung jawab. Fasilitas ini juga dilengkapi dengan catu daya tak terputus (*UPS*) untuk mempertahankan fasilitas dalam situasi darurat.
Dari pengambilan darah pasien hingga pemberian terapi memakan waktu sekitar dua bulan
BiogenCell menjelaskan bahwa setelah pengambilan sel pasien, dibutuhkan waktu sekitar satu hari hingga masuk ke pusat GMP dan dimulainya manufaktur, serta 27 hari untuk menyelesaikan pengkulturan sel. Setelah pengkulturan selesai, sel tidak bisa langsung diberikan kepada pasien. Karena memasukkan sel hidup ke dalam tubuh pasien, maka status kontaminasi dan keamanannya harus dipastikan terlebih dahulu.
Setelah itu, pemeriksaan kualitas (QC) memerlukan waktu 28 hari lagi, dan setelah pemeriksaan selesai, dibutuhkan waktu sekitar satu hari hingga dikirim ke rumah sakit dan diberikan kepada pasien. Khususnya, pengujian untuk memastikan tidak adanya virus asing dan mikoplasma diverifikasi dengan mengulturnya selama periode tertentu.
VT-EBV-N yang telah dikemas disimpan dalam kondisi beku suhu sangat rendah di bawah minus 140 derajat. Jika lulus pemeriksaan kualitas, obat akan dikirim ke RS Yeouido St. Mary's melalui *cold chain*, dan masa berlaku yang dinyatakan oleh perusahaan adalah 12 bulan.
Mengenai waktu pemberian terapi yang sebenarnya untuk pasien pertama, terdapat sedikit perbedaan pandangan antara staf medis dan produsen. BiogenCell memperkirakan pemberian terapi dimungkinkan antara akhir November hingga awal Desember dengan mempertimbangkan jadwal pemeriksaan kualitas dan pengiriman yang tersisa. Profesor Jeon memperkirakan sekitar akhir Desember, mendekati Natal. Jadwal akhirnya diperkirakan akan diputuskan dengan mempertimbangkan hasil pemeriksaan kualitas dan kondisi pasien.